Portugál földre 1476 karácsonya táján vetődött – és ez döntő hatással volt további pályájára. Noliból indult el Bechalla nevű vitorláson majd onnan Londonba, de a hajórajt portugál partoknál megtámadták; Kolumbusz nagy nehezen megmenekült, s szerencsésen Lisszabonba jutott. „Portugália délnyugati részén a Saõ Vicente-foknál francia hajók támadták meg a genovai kereskedőflottát…Heves tengeri csata bontakozott ki, ennek során Kolumbusz Kristóf hajóját ágyúlövedékek tűzbe borították… úszva szerencsésen elérte a partot. Innen nagy nehezen eljutott Lisszabonba, és ott várta be a szétvert kereskedőflotta maradványait…” Portugália akkoriban Európa első tengeri hatalma volt, itt talált magának feleséget Kolumbusz, de felesége (Felippa) Diego nevű gyermekük születése után, alig egy évvel a házasságkötésüket követően, meghalt. Kolumbusz pedig egyre több, számára kedvező adatot gyűjtött be hajónaplókból, feljegyzésekből, csillagászoktól, térképészektől, hogy nyugat irányában elérhető India. Egy az időszámításunk előtti III. században élt görög tudós, bizonyos Erasztothenész feljegyzései között a következőkre bukkant: „Ha az Atlanti-óceán nagysága nem volna akadály, az Ibériai-félszigetről kiindulva, nyugat felé hajózással eljuthatunk Indiába.” Paolo Toscanelli a következőket írta egy 1474-es keltezésű levelében a portugál királynak: „Lisszabon városától egyenesen nyugat felé huszonhat útszakasz található, egyenként körülbelül kétszázötven mérföldes sávok: ott találjuk aztán a nagy és nevezetes Quinsay várost (bizonyára Hangcsou nevét torzították erre)… Minthogy a közvetlen utat még nem találtuk meg, a többi odavezető útvonalat is még fátyol fedi. Bizonyos mégis, hogy el lehet oda jutni” Ez utobbi levelet nagy érdeklődéssel tanulmányozták a portugál udvarban, mégis inkább az Afrika megkerülésével Indiába vezető útvonal kifejlesztésére összpontosítottak. Kolumbusz levelet írt Toscanellinek, miután ő is hozzáfért a fent említett levélhez és további felvilágosítást kért tőle, Toscanelli levele új adatokkal nem szolgálhatott, de bátorította Kolumbuszt: „Szívesen szereztem tudomást bátor szívű és nagyszerű elhatározásodról, hogy nyugati irányba vitorlázva akarsz keletre jutni. Az említett útvonal nemcsak lehetséges, de valóban létező és bizonyos!” Az elhatározás ekkor már megvolt Kolumbuszban, nagy tervét „Indiák vállalkozásnak” nevezte, csak az expedícióhoz szükséges pénzt kellet előteremteni.

Kolumbusz először II. János portugál királyhoz fordult, a király azonban egy vizsgálóbizottság elé küldte, majd a bizottság megkérdőjelezve tervének sikerét elvetette az ötletet. Valószínűleg Kolumbusznak ezen kívül egyéb, mégpedig elég súlyos oka lehetett a távozásra, mivel később csak királyi menlevéllel térhetett vissza. 1484-ben titokban az alig négy éves Diego nevű fiával hagyta el az országot és Spanyolországba ment, királyi segítséget remélve a tervéhez. Közben Bartolomeo, Kolumbusz Kristóf öccse 1488-ban Angliába utazott, hogy VII. Henriket megpróbálja megnyerni az ügyért, de útközben berber hajósok elfogták és rabszolgasorba került, csak pár év múlva szabadult ki, az első Kolumbusz úton nem is vett részt. Spanyolországban Kolumbusz tehetős pártfogókra talált, portugál ajánlóleveleinek segítségével, például a pápai nuncius, az itáliai származású Antonio Giraldini érsek és öccse, aki a királyi pár legidősebb lányának volt a nevelője. Kolumbusz azt remélte ez felgyorsítja ügyét, mégis csak 1486-ban fogadta Izabella királyné, akinek sikerült megnyernie rokonszenvét az ügyhöz, ennek ellenére évekig tartó halogatás után az udvar 1490-ben a következő választ adta: „nem találjuk indokoltnak, hogy őfelségeik olyan tervet támogassanak, amely rendkívül gyenge alapokon nyugszik, és amelynek megvalósulása mégoly szerény ismerettel rendelkező ember számára is lehetetlennek tűnik” Sőt az érvek között még olyan ma viccnek tűnő, akkor azonban tudományos gondolatnak számító indoklás is szerepelt, mely szerint a Föld görbületén lefelé hajózni könnyű és ha el is éri Indiát, nem tud majd visszajönni, hiszen felfelé kellene kapaszkodnia. Spanyolországban  mégis érte öröm Kolumbuszt 1488-ban megszületett második fia, Fernando, Beatríz Henriquez szülte, aki több más mellett Kolumbusz szeretője volt. 1491-ben a nemleges választ követően elhatározta a francia királynál is próbálkozik, az akkor 12 éves Diégoval el is jutott Palos kikötőjéig, itt a határ átlépése előtt megszálltak a város melletti kolostorban. Furcsa sorsfordulat, hogy a rendház főnökének beszélgetés közben az a meggyűződése támadt, hogy ezt az embert nem szabad kiengedni az országból, levelet küldött Izabellának, aki gyorsan reagálva az üzenetre, marasztalta Kolumbuszt és várakozásra intette, de kedvező döntést ígért.

1492 januárjában már kihallgatásra hívták Kolumbuszt, április 17-én kezébe kapta azt a szerződést, amiért eddig kilincselt, ez lényegében tartalmazta minden követelését: a nyugati óceán tengernagya lett, a felfedezendő földek alkirálya és kormányzója, a szerzett kincsek egytizede őt illeti, de a költségek levonása után, bírói hatalmat kap az új területeken. Ezt 30-án egy utószerződéssel egészítették ki, mely megerősítette a tengernagyi, alkirályi, kormányzói kinevezést utódainak járó örökösödési joggal, valamint felszólította a spanyol korona összes alattvalóját, hogy tartsák tiszteletben a szerződésben foglaltakat és az alkirály hatalma alá kerülő területeken feltétel nélkül engedelmeskedjenek neki. Az expedíció költségeinek, a hajók felszerelésének egy részét Kolumbusznak kellett állnia, nehezen bár, de előteremtette a szükséges összeget. Azonban anyagi gondok mellett egyéb problémák is adódtak, nehéz volt az ismeretlenbe hajózó flottához legénységet toborozni. Végül meglett a 120 főnyi legénység, de ezek közül is csak 70 volt hivatásos tengerész. A vezérvitorlás parancsnoka maga Kolumbusz volt, Santa Maríának keresztelte el a háromárbocos, alig harminc méter hosszú és nyolc méter széles karavellát. A Pinta nevű kisebb tizennyolc méter hosszú hajó kapitánya Martín Alonzo pinzón és a Niña a legkisebb vitorlás kapitánya  Vincente Yañez Pinzón volt.

1492 augusztus 3-án 8 órakor kifutott a három hajó Palos kikötőjéből. Kolumbusz hajónaplójának bevezető sorai után az első naplóbejegyzés: „Péntek, 1492. augusztus 3. – A mai napon reggel 8 órakor elhagytuk a kikötőt. Több irányváltoztatás után napnyugtáig megtettünk dél irányban 60 tengeri mérföldet, aztán délnyugatra fordultunk. Irány: a Kanári-szigetek.” Az első gyanús jel így került lejegyzésre a naplóba: „Hétfő, augusztus 6. – A Martin Alonzo Pinzón kapitány parancsnoksága alatt álló Pinta kormányrúdja eltört. Többen gyanakodnak, hogy a csak kelletlenül velünk hajózó Cristóbal Quinterónak, a hajó tulajdonosának utasítására szándékosan idézte elő egy Gómez Rascón nevű tengerész…” „Ez áll a hajónaplóban, és ez rávall a szerző jellemére: rosszhiszemű és gyanakvó. Ha Quinterónak valóban az lett volna a szándéka, hogy kivonja a Pintát a forgalomból,…az ilyen manőverre sokkal alkalmasabb lett volna a Gran Canaria szigete. A kormányszerkezet megrongálása a nyílt tengeren nemcsak a hajót sodorta volna komoly veszélybe, hanem a legénységet is , tehát saját életét is. A szabotázsra vonatkozó feltevés nem látszik elfogadhatónak. Más ok miatt sem. A Kanári-szigeteken töltött hosszú idő alatt senki sem hagyta el a hajókat.” Augusztus 9. és szeptember 8. között vesztegeltek a Kanári-szigeteken, a Pinta volt az oka az időhúzásnak, felmerült lehetőségként, hogy kicserélik egy másik hajóra, de mire Kolumbusz a helyszínre ért, hogy megkösse az üzletet a kiszemelt hajó továbbállt Gomerára, így kénytelen volt a Pintát kijavíttatni. Miután kijavították a hajót ők is Gomerába mentek, ott volt megfelelő a kikötő, találtak ott bőven ivóvizet, fenyőfát és bükkfát is, élelemnek pedig húst. De Kolumbusznak személyes oka is volt oda menni, bár kétségkívül a tengerész volt benne erősebb mintsem a férfi, Beatriz de Borbadilla, az 1488-ban a guancsok által megölt kormányzó özvegye volt az aki őt  Gomerára vonzotta. Bár sok történész szerint ez csak pletyka Paolo Emilio Taviani nem gondolja így: az értesülés egy baráttól Michele da Cuneótól származik, miért regisztrált volna egy csupán alaptalan pletykát. Szeptember 9-én láttak utoljára európai fennhatóságú partot, aztán csak a tenger.

Három különös dologgal kellett szembenézniük az óceánon. Szeptember 16-án találkoztak „titokzatos fűcsomókkal” a tengeren, itt nagyon nehezen haladtak, a Sargasso-tenger moszattal és úszó hínárral borított vizeinél jártak, csak október 7-én hagyták el a „fűcsomókat” végleg. Kolumbusz folyamatos feljegyzéseket készített az algákról, a köztük található változatos állatvilágról, azonban nehezen elképzelhető, hogy ő ne tudta volna mire vélni a „mozgó rétet”, hiszen a jelenség már az ókorban is ismert volt, bár kétségkívül Kolumbusz volt az első aki ezt átlépte. A következő jelenség az előbbivel ellentétben teljesen újdonság volt, bár kiszámítható és előre sejthető. Szeptember 13-án jegyezte fel először naplójába, hogy a mágnestű az iránytűben elhajlik és szöget zár be az ideális egyenes vonallal. A kelet felé történő elhajlás már ismert jelenség volt, de a nyugati elhajlásra utaló esetet 1492 szeptember 13. előtt nem jegyzett fel senki. A matrózok is észlelték a jelenséget, aggodalommal töltötte el őket, Kolumbusz összehívta a kormányosokat és egy leleményes ötlettel némileg megnyugtatta őket. A jelenlévők közül csak ő tudta, hogy a Sarkcsillag egy kis kört ír le az északi pólus körül. A jelenséget azzal magyarázta, bár maga nem hitte el, hogy az iránytű követi a Sarkcsillagot. Ő továbbra is feljegyzéseket készített az eltérésről és hajóit aszerint irányította. Egyes kutatók azt feltételezik, hogy Kolumbusz már első útja alkalmával tudta, hogy a kitérés magyarázata a Föld alakja, vagyis az hogy délnyugat felé kidomborodik az egyenlítő vidékén.

Az előbb említett jelenségek egyike sem okozott akkora nehézséget, mint az, hogy az ismeretlen felé haladnak és már igen hosszú ideje nem érnek oda, az utat a kelet-nyugat irányú passzátszelek csak nehezítették, ráadásul az állandó irányú szelek aggodalommal töltötték el a tengerészeket a visszaút sikerét illetően. Kolumbusz mégsem mondta el nekik, hogy a visszaútra egy másik változó szélirányú útvonalat választott. Szerencséje volt, amikor szeptember 22-én váratlanul ellenkező irányú szél jelent meg. Ezt írta a naplójába: „Számomra igen kedvező ez az ellenkező irányú szél, embereim megnyugodtak, mert már azt hitték, hogy ezeken a vizeken nem fúj olyan szél, mely visszavinne minket Spanyolországba.” A legénység az út túlságos hosszúsága miatt is aggódott, nemcsak a visszatérést, de saját életét is veszélyeztetve érezte. Kolumbusz gondolt erre: „Aznap (szeptember 9-én) 15 mérföldet haladtunk, és elhatároztam, hogy kevesebbet jegyzek majd be a Hajónapló egyik példányába, nehogy az embereim bátorságukat veszítsék, ha úgy látják utazásunk túlságosan hosszúra nyúlik…” Kolumbusz számításai szerint Cipango (Japán) 2400 mérföldre fekszik a Kanári-szigetektől; Quinsay (Hangcsou), vagyis Catay (Kína) 3500 mérföldre van. A Niña szeptember 25-én pontosan 2400 mérföldnél vélt földet látni, de föld nem volt sehol. Szeptember 29-én láttak egy tengeri madarat, mely soha nem távolodik el messze a földtől. Szeptember 30-án „négy kákafarkú madár szállt a tengernagyi hajóra, és ez biztos jele annak, hogy közel van a szárazföld, mert ennyi madár, amelyik egy fajtához tartozik, nem tud elválni a többiektől, és el sem téved.” Október 1-jén Kolumbusz szerint már 707 legát, azaz 2828  mérföldet tettek meg, ezek szerint Japánt már el kellett hagyniuk. Október 7-én láttak egy északról délnyugat felé repülő madárrajt, melyből „arra lehetett következtetni, hogy az éjszakát szárazföldön töltik, vagy hogy a tél elől költöznek délre…” Kolumbusz beleegyezett, hogy a nyugati irányból letérjenek és nyugat-délnyugat felé haladjanak tovább, ily módon továbbra is a passzátszelek zónájában haladtak, és a hátszéllel eljuthattak a Bahamák tengerére. Washinton Irving megállapította, hogy ha nem változtatják meg az irányt, Kolumbusz hajóit a Golf-áramlat Florida partjaira sodorja. Október 11-én a Pinta legénysége kifogott a vízből egy nádszálat, egy botot, egy faragott pálcát, egy csomó füvet: ez valószínűleg réti fű volt „olyan fű, mely a földön terem.” – írja naplójában Kolumbusz. A Santa Maríáról egy olyan zöld nádat láttak, mint amelyet most téptek le. A Niña matrózai egy frissen letört piros gyümölccsel teli ágat láttak…, mindenki reménykedni kezdett. Kolumbusz október 11-én este 10-kor egy kis fényt látott a Santa María hátsó fedélzetéről; „Mintha egy viaszgyertya imbolyogna” – írja. Ezért a kis epizódért többször megvádolták, miszerint kitalálta, hogy ő pillantsa meg először a szárazföldet, mikor már tudta, nemsokára odaérnek. Az amerikai Wolper 1959-ben kísérleteivel bebizonyította, hogy onnan ahol Kolumbusz állt látni lehetett a San Salvador-sziget keleti partján húzódó High Cay zátonyon az őslakók által gyújtott máglyákat.

Október 11-ről 12-re virradó éjszaka a Pinta fedélzetéről felhangzott a várva várt kiáltás: „Föld a láthatáron!” A hajók a Bahama-szigetek egyike felé haladtak, de hogy pontosan melyikre azt máig vitatja a tudomány. Az a feltételezés állja meg leginkább a helyét, miszerint az ottaniak által Guanahaninak nevezett, Kolumbusz által San Salvadornak (Szent Megváltó) keresztelt szigetre érkeztek meg. S ezt próbálják időről-időre megdönteni. Felmerült több sziget neve a Guanahani azonosítására: Grand Turks, Caicos, Cat Island, Mayaguana, Samana Cay és Watling. Paolo Emilio Taviani a szigeteket összeveti sorban a Hajónapló bejegyzéseivel és végül arra a következtetésre jut, hogy 1926-ban a Bahamák kormányzata helyesen iktatta törvénybe, hogy a Kolumbusz által felfedezett San Salvador Watling szigetével azonos, s vissza is adták neki a kolumbuszi nevét.

Kolumbusz várt a partraszállással; nem ismerte a korallgyűrű jelenséget mégis úgy tett, mintha ismerné és megvárta míg beláthatja a tengert. Az Admirális felfegyverzett bárkán elindult a part felé a két másik kapitány kíséretében. Mikor a földre lépett, megcsókolta azt, égnek emelte a szemét, hálát adott istennek, és sírt. „Mezítelenül jártak-keltek, úgy ahogy Isten megteremtette őket, mind férfiak, mind a nők, … még fiatalok voltak éveik számára nézve, nem láttam 30 esztendősnél idősebbet. Mindannyian nagyon jó növésűek, testük szép alakú, arcvonásaik megnyerők. Hajuk sűrű és bozontos csaknem ló farkához hasonlít, homlokuk fölött rövidre nyírják, egy-két fürtöt kivéve, amelyet hátra vetnek és teljes hosszában hordanak anélkül, hogy valaha is levágnák. Némelyikük szürke színnel festi be magát, ismét mások piros, fehér vagy egyéb színnel; némelyek csak arcukat vagy szemük vagy orruk környékét mázolják be, mások pedig egész testüket.” – így számol be Kolumbusz naplója az első találkozásról. Akikkel találkozott a tainok voltak, arauco vagy arawak nyelvet beszéltek, mára azonban teljesen kihaltak. Szelídek voltak és vendégszeretők, meztelenül vagy kis gyapotszoknyában jártak, a régészeti leletek magas kulturális fejlettségről tanúskodnak, halottaikat magzathelyzetben temették el, 3 osztályra tagolódtak: nemesekre, köznépre és rabszolgákra.

Október 14-én útnak indul délnyugat felé, sorban minden szigeten az arany után kutatva, a szigetekről: Santa Maria de la Concepción (ma Rum Cay), Fernandina (Long Island), Isabella (Crooked Island) dél felé irányították a bennszülöttek által Cobának, Cubának nevezett sziget felé. Kolumbusz úgy vélte Cuba a keresett Cipango, vagyis eljutottak keletre. Mi táplálta az Admirális tévedését? Egyrészt, mivel senki nem tudott a földrész létezéséről, ostobaság lett volna azt feltételezni, hogy új földet találtak, inkább csak eddig nem ismert részeire jutottak el Ázsiának. Marco Polo regényes útirajza papagájokról beszélt. Kolumbusz és legénysége rengeteg szebbnél szebb papagájt látott. Újfajta növényeket vélt felfedezni: aloét (bár amit ő látott az nem volt az, csak egy rendkívül illatos fafajta); szercsendiót (bár ez tévedés volt; s ugyanez történt a fahéjfa esetében is); paprikát (melyet valamilyen újfajta borsnak vélt). Királypálmát; törpepálmát; kukoricát (Kolumbusz az árpával majd a kölessel téveszti össze); batátát (az indiánok ajesnek nevezik, egy édesburgonya fajta); maniókát (amelyet yucának neveznek és ma is nagy mennyiségben fogyasztják Közép-Amerikában és a környező területeken); dohányt, jobb minőségű gyapotfajtákat. Kolumbusz azonban még nem ismerte a babot, paradicsomot, kakaót és az igazi burgonyát sem, amiket Európa szintén az Újvilágtól kapott. Az arany melyet úgy áhított érezte, hogy ott van valahol; október 28-án érkezik meg Kubába (Juanába), valahányszor megpillant egy aranytárgyat, az indiánok Kuba belső területét nevezik meg lelőhelynek, Cubanacánt, vagyis Kelet-Kubát, de a nagy felfedezőnek ez Kublaj kánnak hangzik, aki a nagy kán. November 12-én továbbállnak, elindulnak egy sziget felé, melyet az indiánok Babequének (Great Ingaua) neveznek; de végül csak 19-én hagyják el Kubát egy vihar miatt. Ezen a ponton következik be Martín Alonso Pinzón állítólagos dezertálása. A Napló így ír róla: „…A mai napon Martin Alonso Pinzón, karavellájával, a Pintával, elvált a másik két hajótól, nemcsak anélkül, hogy erre parancsot kapott volna, de az Admirális határozott akarata ellenére is. Pinzónt a gazdagság vágya indította erre a cselekedetre, mert azt gondolta, hogy sok aranyat fog találni az Admirális által a hajóra hozott indiánok egyikének útmutatása alapján. Így Pinzón elindult anélkül, hogy bevárta volna a többieket, anélkül, hogy az időjárás erre kényszerítette volna, csak mert így akarta. És még sok egyéb csúnya dolgot mondott és tett velem szemben.” Madariaga szerint ez nem nevezhető dezertálásnak, a vakmerő és fegyelmezetlen Pinzón, mivel nem bírta többé elviselni  az Admirális egocentrikus és mindent egy kézben tartó jellemét. Pinzón végleg nem szakadt el Babequébe ment, majd Haitire, ahová a többiek is tartottak. A Santa María és a Niña noember 24-én reggel ismét Kubára sodródott, alkalmuk volt megismerkedni a területtel, ami tele volt nagy fenyőfákkal, Puerto Cayo Moa; 26-án elhagyták és lassan vitorláztak tovább. November 27-én kelet felé hajóztak, amikor egy rendkívül szép kikötő tárult a szeműk elé Puerto Baracoa, melyet Puerto Santónak nevezett el, s úgy látta hogy ez a legalkalmasabb hely arra, hogy város épüljön – 1512-ben ezen a helyen alapították az első spanyol telepet Kubában. December 6-án elérték Hispaniolát, vagyis Haitit, a Napló így számol be: „…úgy tetszik, hogy teljes egészében vagy nagy részében meg van művelve, és a vetések olyanok, mint a búzamezők májusban Córoba vidékén….A növényzet, a talaj és a hegyek a kasztíliaira hasonlítanak. Még az eső és a hideg is olyan, mint októberben Kasztíliában.” December 25-én a Santa María korallzátonyra futott, és menthetetlenül megrongálódott. Kolumbusz ezt isteni jelként értelmezte, hogy települést alapítson: Villa de la Navidad (Karácsonyváros) nevet adta az Újvilág első településének, ahol 32 embert hagyott hátra fegyverrel és egy évre elegendő készletekkel.

Január 4-én a Niña felszedte a horgonyt, két nap múlva pedig összetalálkozott a Pintával. Teljesen bizonytalan volt a hazatérést illetően, ezért rövid beszámolót írt felfedezéséről és azt lezárt hordóba tette, majd bedobta a tengerbe, egy másikat a Niña tattjára kötözött. Az utókor számára csak ez utóbbi maradt meg. Február 18-án elérték az Azori-szigeteket, március 4-én pedig a portugál partokat, itt II. János kénytelen beismerni Kolumbusz útja sikeres volt, s ő volt az aki őt elutasította, ez még néhány évig marcangolja az egész portugál nemzetet.

1493. március 15-én hajnalban a Niña délben befut Palos kikötőjébe, Martín Alonso Pinzón Pintája is még ugyanezen a napon megérkezik a kikötőbe. A királyi udvarban Ferdinánd és Izabella az udvari méltóságok és nemesek körében fogadják a Felfedezőt. Martín Alonso Pinzón már betegen érkezett a városba és nem sokkal érkezése után meg is hal. Kolumbuszt nagy tisztelet övezi, a királynő és a király jelenlétében leülhet és úgy meséli el utazásának történetét valamint ételét is megkóstoltatják, ami igen nagy személyeknek járt csak.

Hamarosan szervezni kezdte második útját, az volt a célja, hogy gyarmatosítják Hispaniolát, alaposabban felderítsék Kubát és a portugálokat távol tartsák az Indiák partjaitól. ”Kolumbusz szerencsétlenségére összekülönbözött az expedíciót szervező királyi hivatalnokokkal, akik az udvarnál fondorlatosan aláásták az uralkodó pár bizalmát iránta.” A 17 hajóból álló flotta több, mint ezer matrózzal és aranyéhes kalandorral 1493. szeptember 25-én hagyta el Cádizt. A hajók az első úttól eltérően délebbre húzódó útvonalon szelték át az óceánt. A hajóhad november 3-án látott először földet, melyet Dominicának nevezték el, mivel vasárnap volt. Utána az állítólag emberevő karibok lakta Guadeloupe szigetét vette birtokba. A Szélcsendes- és a Virgin-szigetek mellett elhajózva felfedeztek egy nagy szigetet: Pouerto Ricót, majd elérték Hispaniolát. Navidadból csak füstölgő fadarabok maradtak; Kolumbusz az északi parton új települést alapított és Izabellának nevezte el, a kormányzást öccsére Bartolomeóra bízta. A következő felfedezése Santiago, Jamaica, szigete volt. Ezután Kuba déli részeit derítette fel, melyet továbbra is Kínának tartott. Hispaniolán a vártnál kevesebb aranyat találtak, Spanyolországban néhány intrikus felvetette, hogy az Admirális felfedezése nem több néhány vadember lakta sziget megtalálásánál. Ezek a vádak eljutottak Kolumbuszig is, s arról is tudomást szerzett miszerint új gyarmati törvényt léptettek életbe. Ez feljogosított minden vállalkozó szellemű és elegendő pénzzel rendelkező embert, hogy saját számlájára az Újvilágba utazzék, aranyat keresni. Az egyetlen tiltott hely Hispaniola szigete. Kolumbusz megalázva tért vissza második útjáról. 1498-ban harmadik útjára indul, a legénység nagy részét börtönökben toborozzák, 30 nőt is magával visz a telepeseknek feleségül. Három hajó Hispaniolára tartott, három pedig az előző átkelésnél is délebbre vette az irányt, július 31-én pillantottak meg egy nagy szigetet, melyet Trinidadnak, Szentháromságnak nevezett el Kolumbusz; augusztus 3-án elérték Dél-Amerika partjait az Orinoco deltavidékénél. A vele érkező spanyolok megnyugodtak, hiszen gyöngysorok lógtak az őket köszöntő nők nyakában. Kolumbusz azonban kételkedni kezdett, ezt írta Naplójába: „…egy nagyon nagy kiterjedésű ismeretlen déli szárazföldre bukkantam…. Édenkert, amely asszonyi mellbimbóként emelkedik ki a körte formájú Földből.” Felötlik benne, hogy egy új kontinenst fedezett fel, ami szerinte délre található Ázsiától, s az ő gondolkodása szerint Hispaniola még Ázsiához tartozik. Vissza is tér a szigetre. Bartolomeo új várost alapított a szigeten és atyjukról, Domenicóról nevezte el Santo Domingónak. Az újonnan érkezett spanyolok viszálykodtak a már ott lévőkkel, a helyzetet csak nehezítette, hogy bűnözőkből állt a harmadik út legénysége. Munkára kényszerítették az indiánokat, közben járványok törtek ki. A zűrzavar olyan nagy, hogy a királyi pár egy új kormányzót küld Kolumbusz helyett, Francisco Bobadillát. De őt a Kolumbusz testvérek nem akarják elfogadni, ekkor a kormányzó láncra verve visszaküldi őket Spanyolországba. A királyi pár sajnálta, hogy így bántak velük, biztosították Kolumbuszt újbóli bizalmukról, és megígérték, hogy megszervezik negyedik útját. 1502  májusában négy hajóval indult útnak utolsó útjára; Hispaniola térségétől eltiltották, nyugat felé hajózva eleget is tett a tilalomnak, még mindig abban a reményben, hogy végre eléri Indiát. Ehelyett felfedezi Közép-Amerikát: Hondurast, Nicaraguát, Costa Ricát és Panamát. Különböző viszontagságok után, a vihar és a hajófúró kagylók által megrongált hajókkal Jamaicába húzódott, ahonnan 1503. július 7-én levelet írt a királynak: „Hét évet töltöttem a királyi udvarban, ahol mindenki szemében nevetséges volt az én vállalkozásom. Ma viszont nincs az a férfiú, aki engedélyért ne folyamodnék világfölderítő utazásra. Okom van hinni: mind csak zsákmányért akar tengerre szállni; és szabad kezet kapnak mindenre, zsákmányszerzésre is, és mindezt az én tekintélyem szégyenére és a nagy utazás rovására…A világnak azon a végén az országok, melyek most Fenségetek uralma alatt vannak, gazdagabbak és nagyobb terjedelműek a keresztény világ bármely országánál. És mégis, amikor azokat Fenségetek királyi fennhatósága alá helyeztem … börtönbe vetettek, majd két testvéremmel együtt pőrén, testvéreimtől megvasaltan hurcoltak hajóra. … szolgálatba álltam 28 éves voltam, és ma egyetlen hajszálam sincs, mely ne volna ősz. … Testem megtört … mindenünket amink volt, elvették tőlem, és eladták. Esedezve kérem Fenségeteket, bocsássátok meg nekem panaszaimat. Helyzetem és állapotom valóban olyan rossz, ahogy azt elmondtam. Eddig én sirattam másokat, most irgalmazzon nekem az Ég, és sirasson el engem a föld.” Kolumbusz egy évet tölt Jamaicában, elzárva a világtól, amikor visszatér Spanyolországba a negyedik útjáról, már öreg és fáradt. Rövidesen meghalt legfőbb pártfogója Izabella királyné, így végképp magára maradt. A köszvény majdnem teljesen megbénította, de még ennél is jobban gyötörte az a gondolat, hogy a király nem hajlandó őt visszahelyezni jogaiba. A hagyomány úgy tartja, hogy szegény volt, ez azonban nem igaz mivel rendszeresen behajtotta azt, amit az „Indiákon” fekvő birtokai jövedelmeztek. Az sem igaz, hogy magányosan halt meg, hűséges és gondoskodó barátok segítették haláláig. Az viszont igaz, hogy az udvari életből teljesen kiesett; halálának híre is csupán a valladolidi plébánia anyakönyvébe van feljegyezve. „Valladoliban halálakor nem volt egyedül, amint azt a végrendeletének megfogalmazásakor jelen lévő személyek neve tanúsítja: vele volt fia, Don Fernando; őfelségeik nótáriusa, Pedro de Hinojedo; Miruena bakkalaureus, Gaspar de la Misericordia; két genovai származású barátja … és más spanyol barátai és ismerősei.” Mi sem jellemzőbb erre a férfiúra, hogy még sírhelyét is vitatják: 1513-ban állítólag egy sevillai kolostorba vitték. Lehet azonban, hogy 1542-ben még egyszer átkelt az óceánon s Hispaniolán, a Santo Domingó-i katedrálisban temették el. Havannában viszont úgy tudják ott helyezték végső nyugalomra.